FEKAL MİKROBİYOTA TRANSPLANTASYONU (FMT)
FEKAL MİKROBİYOTA TRANSPLANTASYONU (FMT)
Prof.Dr. Ahmet UYGUN
SBÜ Gülhane Tıp Fakültesi. Gastroenteroloji Bilim Dalı / ANKARA
İletişim : 0532 767 40 91 / ahmetuygun62@hotmail.com
Giriş, Tanım ve Tarihçe :
İnsan vücudunda birçok organ ve dokuda kolonize olmuş toplam 1014 mikroorganizma olduğu tahmin edilmektedir. Yani insan vücudundaki mikroorganizmanın sayısı, toplam insan hücre sayısından 10 kat fazladır.
Bağırak mikrobiyotası, immüm sistemin gelişmesinde ve çeşitli metabolik olayların düzenlenmeside dahil, insan sağlığının idamesinde anahtar rolü vardır.
Gastrointestinal sistem yaklaşık 200 m2 yüzey alanı ve mikroorganizmalar için zengin besin öğeleri içermesi nedeniyle kolonizasyon için en uygun ortamdır.
Bu nedenle kolon, tek başına vücudumuzdaki mikroorganizmaların %70’inden fazlasını barındırmaktadır (1).
İnsan mikrobiyotasındaki çeşitlilik dengeli bir şekilde devam ederse, ki buna “diversity “ denilir, sorun olmadan sağlıklı bir şekilde yaşarız. Ancak, bağırsak mikrobiyotasında, sayısında ya da kalitesinde değişiklik yani bozulma olur ise ki buna “disbiyozis” diyoruz, o zaman, bozulma oluşur. İntestinal mikrobiyota; insanlarda beslenme, metabolik, fizyolojik ve immünolojik birçok olayda önemli rol oynamaktadır. İntestinal sistem mikrobiyotası bu özellikleri nedeniyle son yıllarda ilgi odağı haline gelmiş ve son zamalarda yapılan çok sayıda çalışmanın konusu olmuştur.
Bu çalışmaların artması ile birlikte sanıldığının aksine, GİS mikroflorasının fizyolojik koşullar dışında, günümüzün önemli mortalite ve morbidite nedenleri arasında olan kronik ishal, kabızlık, inflamatuvar bağırsak hastalıkları gibi GİS ile ilgili ve obezite, metabolik sendrom ve komponentleri, tip 1ve 2 diyabet, ateroskleroz, Parkinson hastalığı, multibl skleroz ve autosim gibi nörolojik ve idiopatik trombositopenik purpura gibi GİS dışı çok farklı sistemleri ilgilendiren hastalıklar ile yakından ilişkili olduğu anlaşılmıştır (2, 3, 4, 5).
Artık FMT, bütün yukarıdaki hastalıklar için tedavi amaçlı olarak yapılmaktadır.
FMT tanım olarak (= fekal bakteriyoterapi = fekal transfüzyon = gaita transplantasyonu) sağlıklı bir donörden alınan gaitanın filtre ve dilue edilerek, alıcının GİS’ne yerleştirilmesi işlemidir.
Fekal mikrobiyota transplantasyonu, 4. yüzyılda ilk kez ağız yoluyla “Sarı Çorba” adıyla Çin’de Ge Hong tarafından gıda zehirlenmesi ve ciddi diyare de oral olarak kullanılmıştır. 16. yüzyılda yüksek ateş, kronik diyare ve konstipasyonda kullanılmıştır. 17. yüzyılda veteriner tıbbında yaygın olarak kullanılmış, 20.yüzyılda “Sıcak deve feçesi” Bedouins tarafından tavsiye edilmiş, 2. Dünya savaşında Afrikada Alman askerleri tarafından kullanılmış, 1958’de insanda, modern tıpta, ilk kez Eiseman B. tarafından kullanmıştır.
Son zamanlarda, çeşitli klinik durumlarda, Clostridium difficile enfeksiyonunun tekrarlayan ve dirençli durumlarında yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır ( 6,7,8).
İntestinal mikrobiyota nedir?
İnsanlarda gastro intestinal yol mikrobiyotası çok sayıda ve çeşitlilikte mikroorganizma tarafından oluşturulmuş kompleks ve dinamik bir ekosistemdir. Bu ekosistemde bulunan bakteri sayısı ve çeşitliliği konusunda net bilgilere ulaşmak oldukça zordur. Mevcut kültür ve yöntemler ile günümüze kadar yapılan çalışmalarda, gastrointestinal sistemde 400 kadar bakteri izole edilebilmişse de toplamda 35.000’den fazla bakteri türünün olduğu tahmin edilmektedir (9).
İnsan gastrointestinal sisteminde, 100 - 160 trilyon arasında mikroorganizma ortak bir şekilde yaşamaktadır. Bu sayıdaki mikroorganizma, tüm vucüddaki hücre sayısından 10 kat daha fazladır. Yaklaşık 800-1000 farklı bakteri türü ve 7000’den fazla farklı suş bağırsakta yaşamaktadır.
Bağırsagımızda bir denge içinde yaşayan bu muhteşem dünyanın üyeleri esas itibarı ile 2 gruptan oluşmaktadır. Bunlardan en dominant olanları, gram negatif, Bacterioidetes ve Proteobacteria, gram pozitif olanları ise, Firmicutes ve Actinobacteria grubudur. Bacteroides ve Furmicutes’ların dışında intestinal florada bulunan diğer önemli anareob bakteriler arasında Proteobacteria, Verrucomicrobia, Actinobacteria, Fusobacteria, Lentisphaerae, Spirochaet ve Cyanobacteria’lar sayılabilir (10).
Bağırsak mikrobiyotası, sağlığımızın idame ettirilmesine esas katkıyı sağlayan önemli bir özel doku grubudur. İlaveten immün sistemi, beslenme durumunu ve metabolik durum dahil, bireyin vital foksiyonlarının bir denge içinde yaşamasına yardım eder.
Bu mikroorganizmaların büyük çoğunluğunu bakteriler oluşturmakla birlikte, virüsler, funguslar ve birçok ökaryotik mikroorganizmalar insan mikrobiyatısında yer almaktadır. İnsan mikrobiyotasının büyük kısmı GİS olmak üzere deri, genitoüriner sistem ve solunum sisteminde kolonize olmaktadır.
Fizyolojik koşullarda sindirim sistemi mikrobiyotasında son derece dinamik bir denge söz konusudur. Günlük diyet ve çevre değişiklikleri ile mikrobiyotada kısa süreli değişiklikler gözlenebildiği gibi, yaşlanmayla birlikte uzun süreli ve kalıcı değişiklikler meydana gelebilir. Özellikle diyet alışkanlığı gastrointestinal sistem mikrobiyotasını etkileyen majör faktörlerden birisidir. Karbonhidratlardan zengin beslenme alışkanlığı, mikrobiyotada belirgin değişikliklere yol açarken; insanlarda özellikle inulin içeren prebiyotik tüketimi F. Prausnitzii ve Bifidobacterium’ların florada daha baskın hale gelmesine yol açmaktadır (11).
İntestinal mikrobiyotanın oluşumu ve gelişimi nasıldır?.
İnsanlarda sindirim sistemi mikrobiyotası doğumdan hemen sonra şekillenmeye başlamaktadır. Doğum esnasında yenidoğan, vajinal kanaldaki birçok mikroorganizma ile karşılaşarak sindirim sistemi mikrobiyotasını oluşturur. Yenidoğanlarda yapılan çalışmalar, doğum şeklinin direkt olarak bebeğin sindirim sistemi mikrobiyotası ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Vajinal doğum ile dünyaya gelen bebeklerde, bebeğin intestinal mikrobiyotasını, annenin genitoüriner sistem mikroorganizmaları oluştururken, sezaryen ile doğum gerçekleştiğinde, bebeğin intestinal sisteminin, deri mikroorganizmalarına benzer şekilde oluştuğu görülmüştür (12).
İnfantlarda gastrointestinal sistem mikrobiyotasını etkileyen diğer önemli faktörler; beslenme şekli, gestasyonel yaş, hospitalizasyon ve infantil dönemde sık antibiyotik kullanımı dır. Bu konuya en iyi örneği anne sütü ile beslenen infantlardaki mikrobiyota ile, formül mamalar ile beslenen infantların mikrobiyotası arasındaki fark gözler önüne serer. Anne sütü ile beslenen infantlarda mikrobiyotanın çoğunu bifidobakteri’ler oluştururken, formül mamalar ile beslenen infantların gastrointestinal sistem mikrobiyotasında Escherichia coli, Clostridium difficile, Bakteroides fragilis ve Laktobasil’ler baskın haldedir (13).
Yenidoğan ve infant döneminde, intestinal mikrobiyota oluşumundaki bu farklılık, immün sistem gelişiminde ve muhtemelen çocukluk çağı allerjik hastalıklarında önemli rol oynamaktadır (14).
Doğumdan sonraki süreçte sindirim sistemi mikroorganizmaları dinamik bir denge içerisinde şekillenmeye devam ederler ve bir yaşından sonra artık intestinal mikrobiyota genç bir insanın sindirim sistemi mikrobiyotasına benzer hale gelir
Erişkin dönemde intestinal mikrobiyota son şeklini almıştır ve bu dönemde intestinal mikrobiyotanın yaklaşık %95’ini Firmicute ve Bacteroides’ler oluşturur. Yaşlanma ile birlikte intestinal mikrobiyotada bir takım değişiklikler meydana gelir. Geriatrik popülasyonlarda yaşlanma ile mikrobiyotada, hem bakteri sayısında hem de çeşitliliğinde belirgin azalmalar meydana gelmektedir. Diğer yandan yaşlılıkta, mikrobiyotadaki değişiklikler, diğer sistemik hastalıkları, diyet alışkanlıkları, kullanılan ilaçlar ve bireyin yaşadığı çevre (bakım evi, hastane, ev vb.) ile sıkı ilişki göstermektedir (15,16).
Sağlıklı insanlardaki intestinal mikrobiyota dengesi nasıl değişmektedir ve bu değişim sonrası hangi hastalıklar oluşabilir ?.
Son yıllarda yapılan bu çalışmalar ile intestinal mikrobiyotanın aslında birçok metabolik olayda, sistemik ve mukozal immün sistem fonksiyonlarında önemli işlevleri olan bir ‘’organ’’ gibi davrandığı anlaşılmıştır.
Normal insan intestinal mikrobiyotası, 100-160 trilyon arasında değişen miktardaki kompleks bir mikroorganizma dengesi ile yaşamı sağlıklı bir şekilde devam ettirmektedir.
Bu doğumda başlayan, insanın kendine özel olan, intestinal mikrobiyotası, çeşitli çevresel faktörler, diyet değişiklikleri ve beslenme farklılıkları ve ilaçlar ki özellikle antibiyotikler, intestinal mikrobiyotanın dengesi üzerine olumsuz etki ederek, intestinal dysbiosis denilen, mikroflaranın dengesiz hale gelmesi, yani bozulması ile gastrointestinal sistem ile ilgili veya gastrointestinal sistem dışı bir çok hastalığın patogenezinde etkili olduğu kabül edilmektedir. Tablo-1’de görüldüğü gibi. ( 17, 18, 19, 20).
Tablo-1 : İntestinal Mikrobiyotanın Dengesinin Bozulması İle İlişkili Olan Hastalıklar Nelerdir (21):
1- Gastrointestinal Kaynaklı Olanlar :
- Kolelitiasis
- Kolorektal kanser
- Hepatik ansefalopati
- Kronik ishal
- Kronik Kabızlık
- İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı (ÜLSERATİF KOLİT, CHRON HAST.)
- İrritabl Bağırsak Sendromu
- FMF
- Gastrik karsinoma ve Lenfoma
- Tekrarlayan Clostridium difficile enfeksiyonu
2- Gastrointestinal Dışı Olanlar :
- Artritis
- Astma
- Atopi
- Autizm
- Otoimmün bozukluklar
- Kronik Yorgunluk Sendromu
- Diabetes Mellitus ve İnsülin Rezistansı
- Ekzama
- Fibromyaljia
- Saman nezlesi
- Hiperkolesterolemi
- İdiopatik Trombositopenik Purpura
- Metabolik Sendrom
- Duygu Bozukluğu
- Multibl Skleroz
- Myoclonis Distrofia
- Nonalkolik karaciğer hastalığı
- Obezite
- Okzalik Asite bağlı böbrek taşı
- Parkinson Hastalığı
Bu konu ile ilgili olarak gerek GİS ile ilgili, gerekse GİS dışı hastalıklarla ilgili olarak bizim çalışmamızda ve dünyada yapılan çalışmalarda elde edilen iyileşme oranları, çalışmaların büyük çoğunluğunda birbirine benzer oranlardadır.
GİS ile ilgili olarak, İnflamatuvar Bağırsak Hastalığında, Tekrarlayan Clostridium difficile enfeksiyonunda, GİS dışı, Diabetes Mellitus ve İnsülin Rezistansı ile ilgili olarak Randomize klinik çalışmalarda, FMT yararlı bulunmuştur (21).
İdiopatik kabızlık, İBS, Autizm, Kronik yorgunluk sendromunda, Fibromiyaljide, İTP’de, Metabolik Sendromda, Multibl Sklerozda, Myoklonüs Distoniada ve Parkinson Hastalığında yapılan ve yayınlanan vaka serilerinde FMT yararlı bulunmuştur (21).
FMT’nun dünyadaki en sık yapılan endikasyonu 1978’de tespit edilen psödomembranöz entorokolitisin nedeni olan, Clostridium Difficile enfeksiyonudur. Bu konuda yapılan çalışmalarda % 90’lara varan oranda başarılı sonuçlar yayınlanmıştır. (22,23,24).
Ayrıca 2017’de yayınlanan “ Klinik pratikte FMT konusundaki Avrupa konsensüs toplantısında” Clostridium Difficile enfeksiyonunun tedavisinde, FMT, kuvvetle tavsiye edilmiştir (A-I) (25).
FMT, Clostridium Difficile enfeksiyonundan sonra, en çok İnflamatuvar Bağırsak Hastalığında çalışılmış ve değişik sonuçlar elde edilmiştir. İlk kez Ülseratif kolitte 1989 yılında, aminosalisilatlara ve kortikosteroidlarere dirençli olan vakalarda uygulanmış. 6 hafta sonra semptomlar tamamen iyileşmiş, endoskopik görünüm tamamen düzelmiş ve biyopside aktif inflamasyon tespit edilememiştir (26).
Daha sonra ÜK ve CH da ciddi oranda olumlu sonuçlar vaka bildirimi şeklinde yayınlanmaya başladı. (27, 28, 29).
İlk sistemik araştırma (27 ÜK, 12 CH ve 2 sınıflandırılamamış vaka içeren) 2012 yılında yayınlandı. Bu yayındaki remisyon oranı % 63 olarak bildirilmiştir (30).
İBH’lı hastalarda yapılan ikinci sistemik araştırma, 2014 yılında yayınlandı ve bu araştırmada başarı oranı % 77.8 olarak bildirildi (31).
Daha sonra yayınlanan 122 hastayı içeren ( 79 ÜK, 39 CH ve 4 sınıflandırılamamış) 18 çalışmanın meta analizinde, ( 9 kohort, 8 vaka bildirimi ve 1 randomize kontrollü çalışma), FMT sonrası klinik iyileşme vakaların % 45’de başarılmıştır (54/119). Bu araştırmada sub grup analizlerine bakıldığında dikkat çekiçi nokta, Crohn hastalarında genç yaşta başarı oranı çok yüksek olarak tespit edilmiştir. 7 yaş grubundaki CH’da iyileşme % 60.5, 20 yaş grubundaki CH’da % 64.1 olarak bildirimiştir (32).
Son zamanlarda, ÜK’de FMT’nun etkisini değerlendiren 4 adet plasebo kontrollü randomize, 9 adet kohort ve 2 adet vaka serisin içeren meta analiz şeklinde araştırma yayınlandı.
Bu araştırmalardan ülseratif kolitte ortalama tam yani klinik, laboratuvar ve endoskopik olarak başarı oranı % 33’dür. (33-57).
Bu araştırmalar içinde sadece 1 araştırma ki bu araştırma, 50 hastada yapılmış ve klinik iyileşme, FMT yapılmış ÜK’li hasta grubunda % 30.4 iken, kendisinden, otolog olarak yapılan kotrol grubunda %25 iyileşme tespit edilmiş ve istatistiki olarak önemli bir fark bulunamamıştır (34). Fakat bu araştırmadaki problem bütün FMT nakli nazoduodenal tüple yapılmıştır.
Bu yol çokta tercih edilmemektedir ve başarı oranı, alt GİS de kolonoskopi ile yapılana göre, iyileşme oranının, düşük olduğu 2017’de yayınlanan “ Klinik pratikte FMT konusundaki Avrupa konsensüs toplantısı” raporunda bildirilmektedir (25).
CH da maalasef çalışma ve vaka bildirimleri oldukça azdır. Çinden rapor edilen 30 CH’nı içeren bir araştırmada, ilk aydaki klinik düzelme ve kilo alma oranı % 86 .7, total klinik iyileşme oranı % 76.7 olarak bildirilmiştir (35).
2015 başladığımız ve 2017 de bizim yayınladığımız, tüm medikal tedavilere dirençli 30 ÜK hastalarına uyguladığımız FMT’nun klinik, laboratuar ve endoskopik değerlendirilmesini içeren bizim çalışmamızda, klinik iyileşme %70 iken, tam iyileşme oranını (klinik, laboratuvar ve endoskopik) % 43.3 olarak tespit ettik (36).
2017’de yayınlanan diğer bir araştırma, şu ana kadarki en fazla sayıdaki FMT yapılmış yayını içeren çalışma Çinde yapılmıştır. Konstipasyon (276 vaka ) İyileşme oranı % 40.2, Recurrent Clostridium Difficile infection (61 vaka) İyileşme oranı % 85.2, ÜK (44 vaka) İyileşme oranı % 34.1, İrritable bowel syndrome (İBS) (15 vaka) İyileşme oranı % 46.7, CH (10 vaka) İyileşme oranı % 30 olarak bildirilmiştir ( 37).
Ayrıca 2017’de bunlara ilaveten, dünyada ilk kez, mülti donörlerden hazırlanan FMT’nun 85 ÜK’li hastadaki, randomize plasebo kontrollü araştırmanın sonuçları Avustralya’dan yayınlandı. ÜK’li hastalardaki iyileşme % 27, Plaseboda %8 olarak yayınlandı (38).
Fonksiyonel gastrointestinal sistem hastalıklarında, bu konudaki bu günkü hipotez, anormal mikrobiyotanın, yani çeşitliliği bozulmuş mikrobiyotanın, hem epitelyal geçirgenliğini artırarak hemde nocicptive duyu yollarını aktive ederek ve ilaveten enterik sinir sistemini bozarak, mukozanın doğal immün cevabını bozarak etkili olmaktadır.
İBH’nın aksine, İBS’de mikrobiyotanın rolü ile ilgili araştırmalar yeni ortaya çıkmaktadır. Son bir araştırmada İBS’de bazı bakterilerin sayısının azaldığı, bazı bakterilerin ise arttığı tespit edilmiştir. FMT ile normal intestinal denge sağlanarak semptomların düzeldiği görülmüştür (39,40).
Bu gün itibarı ile Gülhane Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji kliniğinde, Ülsertaif kolit, Chron hastalığı, kronik kabızlık, kronik ishal, Clostridium Difficile ye bağlı ishal, diyabet, obezite ve multibl sklerozda toplam 350 hastaya gaita nakil işlemi yapılmıştır. Bunlardan 32 tanesinde üstten jejunoskopi ile jejenuma uygulama yapılmıştır. Diğerlerine kolonoskopi ile ileuma uygulama yapılmıştır. Ancak sadece ülsertaif kolit ile ilgili araştıma sonuçlarımız yayınlanmıştır.
FEKAL MİKROBİYOTA TRANSPLANTASYONU
Fekal transplantasyon (FMT), sağlıklı bireylerden alınan gaitanın çeşitli işlemlerden geçirilerek, suspansiyon haline getirilmesi ile çeşitli yollar ile (enema, nazoduodenal/nazojejunal sonda, gastroskopi, jejunoskopi ve kolonoskopi) hasta bireyin intestinal lümenine verilmesidir.
Hangi hastalara FMT yapılabilir?
Günümüzde FMT’nin en sık yapıldığı endikasyonlar Tablo 1’de özetlenmiştir.
FMT işleminde alıcı nasıl hazırlanmalıdır?
FMT eğer kolonoskopik yöntem ile yapılacak ise, alıcının işlemden önceki gece, yatmadan laksatifler ve/veya purgatifler ile kolonoskopi yapılcakmış gibi hazırlanmalıdır. Alıcıya, işlemden 1 saat önce, verilen materyalin en az 4 -6 saat bağırsakta kalması için 2 tablet antidiyareik, tercihen lopermid, verilmesi gerekir.
Nazoduodenal veya nazojejunal sonda ile FT yapılacak hastalarda da kolon temizliginin yapılması uygundur.
FMT işleminde donör nasıl şeçilmelidir?
Sağlıklı donörler genellikle akraba ve yakın arkadaşlar tercih edilir fakat ilgisiz kişilerden toplanan gaita ve gaita bankalarından da gaita alınabilir. Hastalığın iyileşmesindeki tedavi oranı donör seçimi yakın akrabada (%93), yabancıdan (%84) biraz daha yüksek orana sahiptir. Fakat bu oranlar arasında ciddi istatistiki olarak fark yoktur.
Random donör seçimi ile yapılan çalışmalarda, sonuçlar akraba donörlerden elde edilen sonuçlara yakın bulunmuştur. Donörün cinsiyeti tedavinin başarısında etkili değildir.
FMT yoluyla alıcının yeni bir hastalığa maruz kalmaması için donörlerin ayrıntılı bir şekilde incelenmesi gerekmektedir;
1-Endemik ishal bölgesine seyahat hikayesi,
2-Seks yaşantısı,
3-Önceden operasyon hikayesi,
3-Kan transfüzyonu,
4-Donörün ailesinde otoimmün ve metabolik hastalık varlığı,
5- 1.ve 2. derece akrabalarda malignite varlığı olup olmadığı sorgulanmalıdır .
Donör seçildiğinde, tarama Amsterdam protokolüne göre yapılmalıdır (41, 42).
Anamnezde dikkat edilmesi gereken önemli hususlar aşağıda gibidir;
1. Normal vücut kitle indeksinde (18-25 kg/m²) olmalı
2. Son 3 ay içerisinde antibiyotik ve sürekli proton pompa inhibitörü almış mı?
3. Son 3 ayda dövme, piercing yaptırmış mı ve hapishane hayatı var mı?
4. Son 3 ayda yüksek riskli kişilerle seks ve İV ilaç kullanımı var mı?
5. İBS, İBH (Crohn’s ve ÜK), Tip 1 DM, Hashimato hipotroidi, Graves Hipertroidi, Romatoid Artrit, Çölyak hastalığı var mı?
6. Kronik diyare /konstipasyon, kolorektal polip ve kanser var mı?
7. İmmünkompromise mi ? (İmmünsüpresif veya Kemoterapi var mı?)
8. Kronik yorgunluk sendromu var mı?
9. Atopi, Gıda alerjisi var mı?
10. Bunların dışında, FMT donörleri için majör gastrointestinal sistem cerrahisi (Gastrik bypass op vb.), metabolik sendrom, bağ dokusu hastalığı gibi sistemik otoimmün hastalıklar, bronşial astma gibi alerjik hastalıklar ve kronik yorgunluk, fibromiyalji gibi kronik ağrı sendromları rölatif dışlama kriterlerini oluşturmaktadır
Yukarıda belirtilen özellikler ayrıntılı bir şekilde sorgulanmalıdır.
Ayrıca donörün hem gaitası hem de kanı incelenmelidir.
Donör gaitasında;
Clostridium difficile toxin, Cryptosporidium,
Bakteriler; Helicobacter pylori antijen, Yersinia, Camplobacter, Shigella, Salmonella,
Enteropathojenic E. Coli
Virüsler; Rotavirus, Adenovirus, Enterovirus, Parechovirus, Sapoviruslar, Noroviruslar,
Parazitler; Astroviruslar ve Giardia araştırılmalıdır.
Donör kanında ise aşağıdaki testlerin yapılması gerekmektedir;
1. Tam kan, Tam idrar
2. Karaciğer fonksiyon testleri
3. HIV-1 ve 2 antikorları
4. Human T-Lenfositik virus
5. Hepatit A,B ve C virüsleri
6. CMV ve EBV
7. Strongyloides
8. Amebiasis
9. Syphillis
Fekal transplant materyali nasıl hazırlanmalıdır ?
Bu konuda bir fikir birliği olmamasına rağmen en çok Amsterdam protokolü ön planda
tutulmakta ve ona göre hazırlık yapılmaktadır. Bu protokole göre hazırlanan solüsyon elle yada mutfak mikseri ile karıştırılır ve büyük partikülleri temizlemek için kahve filtresi veya çelik süzgeç kullanılarak süspansiyon haline getirilir. Bu süspansiyonlar 50ml’lik enjektörlere konulur. Donörden alınan feçesin ilk 6 saatte alıcıya nakledilmesi önerilmektedir. Bu ilk 6 saatteki bekleme sırasında materyal buzdolabında tutulmalıdır. Ancak, -80°C dondurularak gaita bankalarında saklanmış feçes örneklerinin transplantasyonu ile de benzer sonuçlar alınmıştır. Taze verilecek materyaller soğutulabilir fakat dondurulmamalıdır (43,44).
Hangi yol daha etkilidir?
Transplantasyon için fekal materyal çeşitli yollardan infüze edilebilir. En tercih edilen yol kolonoskopi ile materyalin ileuma bırakılması olmakla beraber, nazogastrik tüp, nazoduodenal yol, gastroskopi, jejunoskopi ile ve retansiyon enema ile FMT yapılabilmektedir .
Uygulamanın hangi yolla yapıldığına dair karşılaştırmalı bir çalışma yoktur. Sonuçları birbiri ile çatışan çok sayıda araştırma yayınlanmıştır. Aslında sonuçlar arasında çok büyük farklılıklar görülmemektedir. En iyi ve etkili yol, hastalığın anatomik lokalizasyonuna göre seçilen yoldur. Örneğin metabolik (İnsülin rezistansı, Çölyak, ince bağırsak ) hastalıkların tedavisi için en iyi yol, duodenal infüzyon yoludur.
Kolonoskopide fekal materyalin çekum ve/veya terminal ileuma kadar infüzyonu en iyi sonucu vermektedir. Ayrıca kolonoskopik yol daha güvenli, daha kolay ve hasta tarafından daha iyi tolere edilebilmektedir. İlaveten kolonoskopi ile kolondaki lezyonun durumunu değerlendirmek imkanı vardır. Fakat bazı hastalar için fekal materyali içinde tutmak zor olabilir ve tekrarlamak gerekebilir. Bu nedenle kolonoskopik yolu bazı hastalar tolere edememektedir. Bu durumda üst GİS’den yapılan FMT ile 150-200ml gibi ufak miktarlar ile 2-3 günlük tekrarlar ile işlem daha mümkün olabilir. Bunu yapmak kolay ve daha az risklidir. Ancak bu yol bazı hastalar için zor olabilir ve rahatsızlık duygusu verebilir. İlaveten kusma ve aspirasyon riski vardır. Ayrıca üstten verilen mikroflora tüm kolona yayılmayabilir ve ince bağırsakta aşırı bakteri artma riskine (overgrowth) neden olabilir.
Üst GİS’den yapılan FMT’dan sonra, bu hastalar işlemin bittiği andan itibaren 4 saat boyunca, 45 derece oturur pozisyonda tutulmalıdır.
FMT materyali, enema ile sadece splenik fleksuraya kadar ulaşabilmekte iken, kolonoskopi ile transplantasyon materyali tüm kolona ve ileuma inoküle edilebilmektedir. Konsensus olmamakla birlikte FMT’nin kolonoskopi ile yapılmasını öneren otörler çoğunluktadır. Bu konuda klinik duruma göre en uygun yolun tespiti için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Hangi yolla verilirse verilsin transplantasyonun etkili olabilmesi ve kolonizasyonun olabilmesi için materyalin en az 4 saat, mümkünse 6-8 saat lümende kalması gerekmektedir. Bunun için işlem sonrasında hastayı sağ yana yatırmak ve kolondan hava aspire edilerek işlemin sonlandırılması gerekir. Ayrıca işlemden en az 2 saat önce antidiyaretik tercihan 2 tablet loperemid vermek gerekir ( 4, 45, 46) .
Hangi sulandırıcı madde kullanılmalıdır?
Çeşitli çalışmalarda farklı dilüe edici maddeler kullanılmış olup önerilen sulandırıcı steril % 0.9’luk serum fizyolojiktir. Bununla birlikte su, yoğurt, ayran, süt ve yumurta da kullanılmaktadır ( 47).
Ne kadar gaitaya ve hazırlanmış mikrobiyotaya ihtiyaç vardır?
Kullanılan feçes miktarı tedavinin başarı ve nüks oranını değiştirmektedir. Eğer 200 ml’den daha az fekal materyal verilirse; tedavi başarı oranı % 80 ve nüks oranı % 6.2 iken, 500 ml’den daha fazla fekal materyal verildiğinde tedavi başarı oranı % 97.3’e çıkmakta ve nüks oranı % 4.7’e gerilemektedir. Gastroskopi için 50-60 gr feçes 250 ml sulandırıcı, kolonoskopi için ise 200-300 gr feçes 500 ml sulandırıcı kullanılmalıdır.
Bu miktar konusunda farklı çalışmalarda farklı miktarlar önerilmektedir. Son zamanlarda 30-50 gr fekal materyalin bile başarılı bir FMT için yeterli olduğu ileri sürülmektedir. Ancak genel kanaatin, gaita miktarı arttıkça, hem mikrobiyotanın çeşitliliği artmakta hem kalitesi, hemde iyileşme oranlarının daha iyi olduğu yönündedir (48).
Taze mi? Donmuş gaita mı daha iyidir?
Yapılan çalışmalarda önemli bir fark bulunmamıştır. Taze gaita 6 saat içinde verilmelidir. Daha önce alınıp dondurulmuş gaita çözünülerek işlem yapıldığı ve karşılaştırıldığı çalışmada; taze gaitada tedavi başarı oranı % 92 iken, donmuş gaitada tedavi başarı oranı % 90 olarak belirlenmiştir. Donmuş çözünmüş kullanılmamış gaita tekrar dondurulmamalıdır. Dondurma işleminde en uygun derecenin ne olduğu tam bilinmemektedir. -20 yada -80Cº de saklanabilir. Bu konuda ileri çalşmaya ihtiyaç vardır (49).
Fekal mikrobiyota transplantasyonu güvenli midir?
Uzun dönemdeki sonuçları ile ilgili bilgilerimiz yeterli olmayıp uzun pertiyotlu kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Özellikle FMT ile enfeksiyon, inflamasyon, GİS maligniteleri ile ilgili bilgi birikiminin eksik olduğu düşünülmektedir.
İmmünsüprese olan (Glukokortikoid, 6-merkaptopurin, Azotiopurin tedavisi alan), biyolojik ajan ( infliximab, adalimumab) alan, İmmunokompromize ( Renal TX’lı, Lenfomalı, KLL’li) ve yaşlı ciddi hastalığı olan hastalarda dahi FMT güvenle yapılabilmektedir.
Ancak bu hastalarda, enema yada kolonoskopik yol tercih edilmelidir. Bu hastalarda Üst GİS’den yapılan FMT’da, bulantı ve kusmaya bağlı aspirasyon pnömonisi daha ciddi ve sık olarak görülmüştür (50,51).
FMT’nin yan etkisi varmıdır?
FMT’n kısa süreli ve minör yan etkileri nelerdir?
İşleme ve verilen materyale bağlı çeşitli yan etkiler görülmektedir. Bunlardan en ciddi olanları, işleme bağlı olan en önemlisi perforasyon ve anesteziye bağlı olan yan etkilerdir. Ayrıca üstten uygulamada aspirasyona bağlı pnömonisi, septik şok ve ölüm görülmüştür.
Minör yan etkiler; ateş, sedim yüksekliği, lökositoz, şişkinlik, geğirme, abdominal kramp, gaz, bagırsak hareketlerinin kaybolması, 4-5 gün süren abdominal duyarlılık, konstipasyon ve diyaredir (51, 52).
FMT’n uzun dönem yan etkileri nelerdir?
Uzun dönemdeki sonuçları ile ilgili tam bilgimiz yoktur. HCV ve HİV gibi enfeksiyonlar, teorik olarak bazı kronik hastalıklar, obezite, DM, ateroskleroz, kolon kanseri, NASH, obez kişiden yapılan nakil sonrası kilo alma gözlenmiş, ayrıca zayıf bir kişiden yapılan nakil sonrası insülin duyarlılığı artmıştır. (53,54,55,56).
Sonuç olarak;
FMT bazı GİS ve GİS dışı hastalıklarda etkili ve kabül edilebilir bir tedavi girişimidir.
İntestinal mikrobiyotayı daha iyi tanıdıkça bugün patogenezini bilmediğimiz bir çok
hastalıkta rolü olduğu ortaya çıkacaktır. Bu tedavinin en önemli eksiği, randomize kontrollü çalışmaların az sayıda olması ve uzun dönem sonuçlarının olmamasıdır.
Prof. Dr. Ahmet UYGUN
Prof.Dr. Ahmet UYGUN
SBÜ Gülhane Tıp Fakültesi. Gastroenteroloji Bilim Dalı / ANKARA
İletişim : 0532 767 40 91 / ahmetuygun62@hotmail.com
Giriş, Tanım ve Tarihçe :
İnsan vücudunda birçok organ ve dokuda kolonize olmuş toplam 1014 mikroorganizma olduğu tahmin edilmektedir. Yani insan vücudundaki mikroorganizmanın sayısı, toplam insan hücre sayısından 10 kat fazladır.
Bağırak mikrobiyotası, immüm sistemin gelişmesinde ve çeşitli metabolik olayların düzenlenmeside dahil, insan sağlığının idamesinde anahtar rolü vardır.
Gastrointestinal sistem yaklaşık 200 m2 yüzey alanı ve mikroorganizmalar için zengin besin öğeleri içermesi nedeniyle kolonizasyon için en uygun ortamdır.
Bu nedenle kolon, tek başına vücudumuzdaki mikroorganizmaların %70’inden fazlasını barındırmaktadır (1).
İnsan mikrobiyotasındaki çeşitlilik dengeli bir şekilde devam ederse, ki buna “diversity “ denilir, sorun olmadan sağlıklı bir şekilde yaşarız. Ancak, bağırsak mikrobiyotasında, sayısında ya da kalitesinde değişiklik yani bozulma olur ise ki buna “disbiyozis” diyoruz, o zaman, bozulma oluşur. İntestinal mikrobiyota; insanlarda beslenme, metabolik, fizyolojik ve immünolojik birçok olayda önemli rol oynamaktadır. İntestinal sistem mikrobiyotası bu özellikleri nedeniyle son yıllarda ilgi odağı haline gelmiş ve son zamalarda yapılan çok sayıda çalışmanın konusu olmuştur.
Bu çalışmaların artması ile birlikte sanıldığının aksine, GİS mikroflorasının fizyolojik koşullar dışında, günümüzün önemli mortalite ve morbidite nedenleri arasında olan kronik ishal, kabızlık, inflamatuvar bağırsak hastalıkları gibi GİS ile ilgili ve obezite, metabolik sendrom ve komponentleri, tip 1ve 2 diyabet, ateroskleroz, Parkinson hastalığı, multibl skleroz ve autosim gibi nörolojik ve idiopatik trombositopenik purpura gibi GİS dışı çok farklı sistemleri ilgilendiren hastalıklar ile yakından ilişkili olduğu anlaşılmıştır (2, 3, 4, 5).
Artık FMT, bütün yukarıdaki hastalıklar için tedavi amaçlı olarak yapılmaktadır.
FMT tanım olarak (= fekal bakteriyoterapi = fekal transfüzyon = gaita transplantasyonu) sağlıklı bir donörden alınan gaitanın filtre ve dilue edilerek, alıcının GİS’ne yerleştirilmesi işlemidir.
Fekal mikrobiyota transplantasyonu, 4. yüzyılda ilk kez ağız yoluyla “Sarı Çorba” adıyla Çin’de Ge Hong tarafından gıda zehirlenmesi ve ciddi diyare de oral olarak kullanılmıştır. 16. yüzyılda yüksek ateş, kronik diyare ve konstipasyonda kullanılmıştır. 17. yüzyılda veteriner tıbbında yaygın olarak kullanılmış, 20.yüzyılda “Sıcak deve feçesi” Bedouins tarafından tavsiye edilmiş, 2. Dünya savaşında Afrikada Alman askerleri tarafından kullanılmış, 1958’de insanda, modern tıpta, ilk kez Eiseman B. tarafından kullanmıştır.
Son zamanlarda, çeşitli klinik durumlarda, Clostridium difficile enfeksiyonunun tekrarlayan ve dirençli durumlarında yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır ( 6,7,8).
İntestinal mikrobiyota nedir?
İnsanlarda gastro intestinal yol mikrobiyotası çok sayıda ve çeşitlilikte mikroorganizma tarafından oluşturulmuş kompleks ve dinamik bir ekosistemdir. Bu ekosistemde bulunan bakteri sayısı ve çeşitliliği konusunda net bilgilere ulaşmak oldukça zordur. Mevcut kültür ve yöntemler ile günümüze kadar yapılan çalışmalarda, gastrointestinal sistemde 400 kadar bakteri izole edilebilmişse de toplamda 35.000’den fazla bakteri türünün olduğu tahmin edilmektedir (9).
İnsan gastrointestinal sisteminde, 100 - 160 trilyon arasında mikroorganizma ortak bir şekilde yaşamaktadır. Bu sayıdaki mikroorganizma, tüm vucüddaki hücre sayısından 10 kat daha fazladır. Yaklaşık 800-1000 farklı bakteri türü ve 7000’den fazla farklı suş bağırsakta yaşamaktadır.
Bağırsagımızda bir denge içinde yaşayan bu muhteşem dünyanın üyeleri esas itibarı ile 2 gruptan oluşmaktadır. Bunlardan en dominant olanları, gram negatif, Bacterioidetes ve Proteobacteria, gram pozitif olanları ise, Firmicutes ve Actinobacteria grubudur. Bacteroides ve Furmicutes’ların dışında intestinal florada bulunan diğer önemli anareob bakteriler arasında Proteobacteria, Verrucomicrobia, Actinobacteria, Fusobacteria, Lentisphaerae, Spirochaet ve Cyanobacteria’lar sayılabilir (10).
Bağırsak mikrobiyotası, sağlığımızın idame ettirilmesine esas katkıyı sağlayan önemli bir özel doku grubudur. İlaveten immün sistemi, beslenme durumunu ve metabolik durum dahil, bireyin vital foksiyonlarının bir denge içinde yaşamasına yardım eder.
Bu mikroorganizmaların büyük çoğunluğunu bakteriler oluşturmakla birlikte, virüsler, funguslar ve birçok ökaryotik mikroorganizmalar insan mikrobiyatısında yer almaktadır. İnsan mikrobiyotasının büyük kısmı GİS olmak üzere deri, genitoüriner sistem ve solunum sisteminde kolonize olmaktadır.
Fizyolojik koşullarda sindirim sistemi mikrobiyotasında son derece dinamik bir denge söz konusudur. Günlük diyet ve çevre değişiklikleri ile mikrobiyotada kısa süreli değişiklikler gözlenebildiği gibi, yaşlanmayla birlikte uzun süreli ve kalıcı değişiklikler meydana gelebilir. Özellikle diyet alışkanlığı gastrointestinal sistem mikrobiyotasını etkileyen majör faktörlerden birisidir. Karbonhidratlardan zengin beslenme alışkanlığı, mikrobiyotada belirgin değişikliklere yol açarken; insanlarda özellikle inulin içeren prebiyotik tüketimi F. Prausnitzii ve Bifidobacterium’ların florada daha baskın hale gelmesine yol açmaktadır (11).
İntestinal mikrobiyotanın oluşumu ve gelişimi nasıldır?.
İnsanlarda sindirim sistemi mikrobiyotası doğumdan hemen sonra şekillenmeye başlamaktadır. Doğum esnasında yenidoğan, vajinal kanaldaki birçok mikroorganizma ile karşılaşarak sindirim sistemi mikrobiyotasını oluşturur. Yenidoğanlarda yapılan çalışmalar, doğum şeklinin direkt olarak bebeğin sindirim sistemi mikrobiyotası ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Vajinal doğum ile dünyaya gelen bebeklerde, bebeğin intestinal mikrobiyotasını, annenin genitoüriner sistem mikroorganizmaları oluştururken, sezaryen ile doğum gerçekleştiğinde, bebeğin intestinal sisteminin, deri mikroorganizmalarına benzer şekilde oluştuğu görülmüştür (12).
İnfantlarda gastrointestinal sistem mikrobiyotasını etkileyen diğer önemli faktörler; beslenme şekli, gestasyonel yaş, hospitalizasyon ve infantil dönemde sık antibiyotik kullanımı dır. Bu konuya en iyi örneği anne sütü ile beslenen infantlardaki mikrobiyota ile, formül mamalar ile beslenen infantların mikrobiyotası arasındaki fark gözler önüne serer. Anne sütü ile beslenen infantlarda mikrobiyotanın çoğunu bifidobakteri’ler oluştururken, formül mamalar ile beslenen infantların gastrointestinal sistem mikrobiyotasında Escherichia coli, Clostridium difficile, Bakteroides fragilis ve Laktobasil’ler baskın haldedir (13).
Yenidoğan ve infant döneminde, intestinal mikrobiyota oluşumundaki bu farklılık, immün sistem gelişiminde ve muhtemelen çocukluk çağı allerjik hastalıklarında önemli rol oynamaktadır (14).
Doğumdan sonraki süreçte sindirim sistemi mikroorganizmaları dinamik bir denge içerisinde şekillenmeye devam ederler ve bir yaşından sonra artık intestinal mikrobiyota genç bir insanın sindirim sistemi mikrobiyotasına benzer hale gelir
Erişkin dönemde intestinal mikrobiyota son şeklini almıştır ve bu dönemde intestinal mikrobiyotanın yaklaşık %95’ini Firmicute ve Bacteroides’ler oluşturur. Yaşlanma ile birlikte intestinal mikrobiyotada bir takım değişiklikler meydana gelir. Geriatrik popülasyonlarda yaşlanma ile mikrobiyotada, hem bakteri sayısında hem de çeşitliliğinde belirgin azalmalar meydana gelmektedir. Diğer yandan yaşlılıkta, mikrobiyotadaki değişiklikler, diğer sistemik hastalıkları, diyet alışkanlıkları, kullanılan ilaçlar ve bireyin yaşadığı çevre (bakım evi, hastane, ev vb.) ile sıkı ilişki göstermektedir (15,16).
Sağlıklı insanlardaki intestinal mikrobiyota dengesi nasıl değişmektedir ve bu değişim sonrası hangi hastalıklar oluşabilir ?.
Son yıllarda yapılan bu çalışmalar ile intestinal mikrobiyotanın aslında birçok metabolik olayda, sistemik ve mukozal immün sistem fonksiyonlarında önemli işlevleri olan bir ‘’organ’’ gibi davrandığı anlaşılmıştır.
Normal insan intestinal mikrobiyotası, 100-160 trilyon arasında değişen miktardaki kompleks bir mikroorganizma dengesi ile yaşamı sağlıklı bir şekilde devam ettirmektedir.
Bu doğumda başlayan, insanın kendine özel olan, intestinal mikrobiyotası, çeşitli çevresel faktörler, diyet değişiklikleri ve beslenme farklılıkları ve ilaçlar ki özellikle antibiyotikler, intestinal mikrobiyotanın dengesi üzerine olumsuz etki ederek, intestinal dysbiosis denilen, mikroflaranın dengesiz hale gelmesi, yani bozulması ile gastrointestinal sistem ile ilgili veya gastrointestinal sistem dışı bir çok hastalığın patogenezinde etkili olduğu kabül edilmektedir. Tablo-1’de görüldüğü gibi. ( 17, 18, 19, 20).
Tablo-1 : İntestinal Mikrobiyotanın Dengesinin Bozulması İle İlişkili Olan Hastalıklar Nelerdir (21):
1- Gastrointestinal Kaynaklı Olanlar :
- Kolelitiasis
- Kolorektal kanser
- Hepatik ansefalopati
- Kronik ishal
- Kronik Kabızlık
- İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı (ÜLSERATİF KOLİT, CHRON HAST.)
- İrritabl Bağırsak Sendromu
- FMF
- Gastrik karsinoma ve Lenfoma
- Tekrarlayan Clostridium difficile enfeksiyonu
2- Gastrointestinal Dışı Olanlar :
- Artritis
- Astma
- Atopi
- Autizm
- Otoimmün bozukluklar
- Kronik Yorgunluk Sendromu
- Diabetes Mellitus ve İnsülin Rezistansı
- Ekzama
- Fibromyaljia
- Saman nezlesi
- Hiperkolesterolemi
- İdiopatik Trombositopenik Purpura
- Metabolik Sendrom
- Duygu Bozukluğu
- Multibl Skleroz
- Myoclonis Distrofia
- Nonalkolik karaciğer hastalığı
- Obezite
- Okzalik Asite bağlı böbrek taşı
- Parkinson Hastalığı
Bu konu ile ilgili olarak gerek GİS ile ilgili, gerekse GİS dışı hastalıklarla ilgili olarak bizim çalışmamızda ve dünyada yapılan çalışmalarda elde edilen iyileşme oranları, çalışmaların büyük çoğunluğunda birbirine benzer oranlardadır.
GİS ile ilgili olarak, İnflamatuvar Bağırsak Hastalığında, Tekrarlayan Clostridium difficile enfeksiyonunda, GİS dışı, Diabetes Mellitus ve İnsülin Rezistansı ile ilgili olarak Randomize klinik çalışmalarda, FMT yararlı bulunmuştur (21).
İdiopatik kabızlık, İBS, Autizm, Kronik yorgunluk sendromunda, Fibromiyaljide, İTP’de, Metabolik Sendromda, Multibl Sklerozda, Myoklonüs Distoniada ve Parkinson Hastalığında yapılan ve yayınlanan vaka serilerinde FMT yararlı bulunmuştur (21).
FMT’nun dünyadaki en sık yapılan endikasyonu 1978’de tespit edilen psödomembranöz entorokolitisin nedeni olan, Clostridium Difficile enfeksiyonudur. Bu konuda yapılan çalışmalarda % 90’lara varan oranda başarılı sonuçlar yayınlanmıştır. (22,23,24).
Ayrıca 2017’de yayınlanan “ Klinik pratikte FMT konusundaki Avrupa konsensüs toplantısında” Clostridium Difficile enfeksiyonunun tedavisinde, FMT, kuvvetle tavsiye edilmiştir (A-I) (25).
FMT, Clostridium Difficile enfeksiyonundan sonra, en çok İnflamatuvar Bağırsak Hastalığında çalışılmış ve değişik sonuçlar elde edilmiştir. İlk kez Ülseratif kolitte 1989 yılında, aminosalisilatlara ve kortikosteroidlarere dirençli olan vakalarda uygulanmış. 6 hafta sonra semptomlar tamamen iyileşmiş, endoskopik görünüm tamamen düzelmiş ve biyopside aktif inflamasyon tespit edilememiştir (26).
Daha sonra ÜK ve CH da ciddi oranda olumlu sonuçlar vaka bildirimi şeklinde yayınlanmaya başladı. (27, 28, 29).
İlk sistemik araştırma (27 ÜK, 12 CH ve 2 sınıflandırılamamış vaka içeren) 2012 yılında yayınlandı. Bu yayındaki remisyon oranı % 63 olarak bildirilmiştir (30).
İBH’lı hastalarda yapılan ikinci sistemik araştırma, 2014 yılında yayınlandı ve bu araştırmada başarı oranı % 77.8 olarak bildirildi (31).
Daha sonra yayınlanan 122 hastayı içeren ( 79 ÜK, 39 CH ve 4 sınıflandırılamamış) 18 çalışmanın meta analizinde, ( 9 kohort, 8 vaka bildirimi ve 1 randomize kontrollü çalışma), FMT sonrası klinik iyileşme vakaların % 45’de başarılmıştır (54/119). Bu araştırmada sub grup analizlerine bakıldığında dikkat çekiçi nokta, Crohn hastalarında genç yaşta başarı oranı çok yüksek olarak tespit edilmiştir. 7 yaş grubundaki CH’da iyileşme % 60.5, 20 yaş grubundaki CH’da % 64.1 olarak bildirimiştir (32).
Son zamanlarda, ÜK’de FMT’nun etkisini değerlendiren 4 adet plasebo kontrollü randomize, 9 adet kohort ve 2 adet vaka serisin içeren meta analiz şeklinde araştırma yayınlandı.
Bu araştırmalardan ülseratif kolitte ortalama tam yani klinik, laboratuvar ve endoskopik olarak başarı oranı % 33’dür. (33-57).
Bu araştırmalar içinde sadece 1 araştırma ki bu araştırma, 50 hastada yapılmış ve klinik iyileşme, FMT yapılmış ÜK’li hasta grubunda % 30.4 iken, kendisinden, otolog olarak yapılan kotrol grubunda %25 iyileşme tespit edilmiş ve istatistiki olarak önemli bir fark bulunamamıştır (34). Fakat bu araştırmadaki problem bütün FMT nakli nazoduodenal tüple yapılmıştır.
Bu yol çokta tercih edilmemektedir ve başarı oranı, alt GİS de kolonoskopi ile yapılana göre, iyileşme oranının, düşük olduğu 2017’de yayınlanan “ Klinik pratikte FMT konusundaki Avrupa konsensüs toplantısı” raporunda bildirilmektedir (25).
CH da maalasef çalışma ve vaka bildirimleri oldukça azdır. Çinden rapor edilen 30 CH’nı içeren bir araştırmada, ilk aydaki klinik düzelme ve kilo alma oranı % 86 .7, total klinik iyileşme oranı % 76.7 olarak bildirilmiştir (35).
2015 başladığımız ve 2017 de bizim yayınladığımız, tüm medikal tedavilere dirençli 30 ÜK hastalarına uyguladığımız FMT’nun klinik, laboratuar ve endoskopik değerlendirilmesini içeren bizim çalışmamızda, klinik iyileşme %70 iken, tam iyileşme oranını (klinik, laboratuvar ve endoskopik) % 43.3 olarak tespit ettik (36).
2017’de yayınlanan diğer bir araştırma, şu ana kadarki en fazla sayıdaki FMT yapılmış yayını içeren çalışma Çinde yapılmıştır. Konstipasyon (276 vaka ) İyileşme oranı % 40.2, Recurrent Clostridium Difficile infection (61 vaka) İyileşme oranı % 85.2, ÜK (44 vaka) İyileşme oranı % 34.1, İrritable bowel syndrome (İBS) (15 vaka) İyileşme oranı % 46.7, CH (10 vaka) İyileşme oranı % 30 olarak bildirilmiştir ( 37).
Ayrıca 2017’de bunlara ilaveten, dünyada ilk kez, mülti donörlerden hazırlanan FMT’nun 85 ÜK’li hastadaki, randomize plasebo kontrollü araştırmanın sonuçları Avustralya’dan yayınlandı. ÜK’li hastalardaki iyileşme % 27, Plaseboda %8 olarak yayınlandı (38).
Fonksiyonel gastrointestinal sistem hastalıklarında, bu konudaki bu günkü hipotez, anormal mikrobiyotanın, yani çeşitliliği bozulmuş mikrobiyotanın, hem epitelyal geçirgenliğini artırarak hemde nocicptive duyu yollarını aktive ederek ve ilaveten enterik sinir sistemini bozarak, mukozanın doğal immün cevabını bozarak etkili olmaktadır.
İBH’nın aksine, İBS’de mikrobiyotanın rolü ile ilgili araştırmalar yeni ortaya çıkmaktadır. Son bir araştırmada İBS’de bazı bakterilerin sayısının azaldığı, bazı bakterilerin ise arttığı tespit edilmiştir. FMT ile normal intestinal denge sağlanarak semptomların düzeldiği görülmüştür (39,40).
Bu gün itibarı ile Gülhane Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji kliniğinde, Ülsertaif kolit, Chron hastalığı, kronik kabızlık, kronik ishal, Clostridium Difficile ye bağlı ishal, diyabet, obezite ve multibl sklerozda toplam 350 hastaya gaita nakil işlemi yapılmıştır. Bunlardan 32 tanesinde üstten jejunoskopi ile jejenuma uygulama yapılmıştır. Diğerlerine kolonoskopi ile ileuma uygulama yapılmıştır. Ancak sadece ülsertaif kolit ile ilgili araştıma sonuçlarımız yayınlanmıştır.
FEKAL MİKROBİYOTA TRANSPLANTASYONU
Fekal transplantasyon (FMT), sağlıklı bireylerden alınan gaitanın çeşitli işlemlerden geçirilerek, suspansiyon haline getirilmesi ile çeşitli yollar ile (enema, nazoduodenal/nazojejunal sonda, gastroskopi, jejunoskopi ve kolonoskopi) hasta bireyin intestinal lümenine verilmesidir.
Hangi hastalara FMT yapılabilir?
Günümüzde FMT’nin en sık yapıldığı endikasyonlar Tablo 1’de özetlenmiştir.
FMT işleminde alıcı nasıl hazırlanmalıdır?
FMT eğer kolonoskopik yöntem ile yapılacak ise, alıcının işlemden önceki gece, yatmadan laksatifler ve/veya purgatifler ile kolonoskopi yapılcakmış gibi hazırlanmalıdır. Alıcıya, işlemden 1 saat önce, verilen materyalin en az 4 -6 saat bağırsakta kalması için 2 tablet antidiyareik, tercihen lopermid, verilmesi gerekir.
Nazoduodenal veya nazojejunal sonda ile FT yapılacak hastalarda da kolon temizliginin yapılması uygundur.
FMT işleminde donör nasıl şeçilmelidir?
Sağlıklı donörler genellikle akraba ve yakın arkadaşlar tercih edilir fakat ilgisiz kişilerden toplanan gaita ve gaita bankalarından da gaita alınabilir. Hastalığın iyileşmesindeki tedavi oranı donör seçimi yakın akrabada (%93), yabancıdan (%84) biraz daha yüksek orana sahiptir. Fakat bu oranlar arasında ciddi istatistiki olarak fark yoktur.
Random donör seçimi ile yapılan çalışmalarda, sonuçlar akraba donörlerden elde edilen sonuçlara yakın bulunmuştur. Donörün cinsiyeti tedavinin başarısında etkili değildir.
FMT yoluyla alıcının yeni bir hastalığa maruz kalmaması için donörlerin ayrıntılı bir şekilde incelenmesi gerekmektedir;
1-Endemik ishal bölgesine seyahat hikayesi,
2-Seks yaşantısı,
3-Önceden operasyon hikayesi,
3-Kan transfüzyonu,
4-Donörün ailesinde otoimmün ve metabolik hastalık varlığı,
5- 1.ve 2. derece akrabalarda malignite varlığı olup olmadığı sorgulanmalıdır .
Donör seçildiğinde, tarama Amsterdam protokolüne göre yapılmalıdır (41, 42).
Anamnezde dikkat edilmesi gereken önemli hususlar aşağıda gibidir;
1. Normal vücut kitle indeksinde (18-25 kg/m²) olmalı
2. Son 3 ay içerisinde antibiyotik ve sürekli proton pompa inhibitörü almış mı?
3. Son 3 ayda dövme, piercing yaptırmış mı ve hapishane hayatı var mı?
4. Son 3 ayda yüksek riskli kişilerle seks ve İV ilaç kullanımı var mı?
5. İBS, İBH (Crohn’s ve ÜK), Tip 1 DM, Hashimato hipotroidi, Graves Hipertroidi, Romatoid Artrit, Çölyak hastalığı var mı?
6. Kronik diyare /konstipasyon, kolorektal polip ve kanser var mı?
7. İmmünkompromise mi ? (İmmünsüpresif veya Kemoterapi var mı?)
8. Kronik yorgunluk sendromu var mı?
9. Atopi, Gıda alerjisi var mı?
10. Bunların dışında, FMT donörleri için majör gastrointestinal sistem cerrahisi (Gastrik bypass op vb.), metabolik sendrom, bağ dokusu hastalığı gibi sistemik otoimmün hastalıklar, bronşial astma gibi alerjik hastalıklar ve kronik yorgunluk, fibromiyalji gibi kronik ağrı sendromları rölatif dışlama kriterlerini oluşturmaktadır
Yukarıda belirtilen özellikler ayrıntılı bir şekilde sorgulanmalıdır.
Ayrıca donörün hem gaitası hem de kanı incelenmelidir.
Donör gaitasında;
Clostridium difficile toxin, Cryptosporidium,
Bakteriler; Helicobacter pylori antijen, Yersinia, Camplobacter, Shigella, Salmonella,
Enteropathojenic E. Coli
Virüsler; Rotavirus, Adenovirus, Enterovirus, Parechovirus, Sapoviruslar, Noroviruslar,
Parazitler; Astroviruslar ve Giardia araştırılmalıdır.
Donör kanında ise aşağıdaki testlerin yapılması gerekmektedir;
1. Tam kan, Tam idrar
2. Karaciğer fonksiyon testleri
3. HIV-1 ve 2 antikorları
4. Human T-Lenfositik virus
5. Hepatit A,B ve C virüsleri
6. CMV ve EBV
7. Strongyloides
8. Amebiasis
9. Syphillis
Fekal transplant materyali nasıl hazırlanmalıdır ?
Bu konuda bir fikir birliği olmamasına rağmen en çok Amsterdam protokolü ön planda
tutulmakta ve ona göre hazırlık yapılmaktadır. Bu protokole göre hazırlanan solüsyon elle yada mutfak mikseri ile karıştırılır ve büyük partikülleri temizlemek için kahve filtresi veya çelik süzgeç kullanılarak süspansiyon haline getirilir. Bu süspansiyonlar 50ml’lik enjektörlere konulur. Donörden alınan feçesin ilk 6 saatte alıcıya nakledilmesi önerilmektedir. Bu ilk 6 saatteki bekleme sırasında materyal buzdolabında tutulmalıdır. Ancak, -80°C dondurularak gaita bankalarında saklanmış feçes örneklerinin transplantasyonu ile de benzer sonuçlar alınmıştır. Taze verilecek materyaller soğutulabilir fakat dondurulmamalıdır (43,44).
Hangi yol daha etkilidir?
Transplantasyon için fekal materyal çeşitli yollardan infüze edilebilir. En tercih edilen yol kolonoskopi ile materyalin ileuma bırakılması olmakla beraber, nazogastrik tüp, nazoduodenal yol, gastroskopi, jejunoskopi ile ve retansiyon enema ile FMT yapılabilmektedir .
Uygulamanın hangi yolla yapıldığına dair karşılaştırmalı bir çalışma yoktur. Sonuçları birbiri ile çatışan çok sayıda araştırma yayınlanmıştır. Aslında sonuçlar arasında çok büyük farklılıklar görülmemektedir. En iyi ve etkili yol, hastalığın anatomik lokalizasyonuna göre seçilen yoldur. Örneğin metabolik (İnsülin rezistansı, Çölyak, ince bağırsak ) hastalıkların tedavisi için en iyi yol, duodenal infüzyon yoludur.
Kolonoskopide fekal materyalin çekum ve/veya terminal ileuma kadar infüzyonu en iyi sonucu vermektedir. Ayrıca kolonoskopik yol daha güvenli, daha kolay ve hasta tarafından daha iyi tolere edilebilmektedir. İlaveten kolonoskopi ile kolondaki lezyonun durumunu değerlendirmek imkanı vardır. Fakat bazı hastalar için fekal materyali içinde tutmak zor olabilir ve tekrarlamak gerekebilir. Bu nedenle kolonoskopik yolu bazı hastalar tolere edememektedir. Bu durumda üst GİS’den yapılan FMT ile 150-200ml gibi ufak miktarlar ile 2-3 günlük tekrarlar ile işlem daha mümkün olabilir. Bunu yapmak kolay ve daha az risklidir. Ancak bu yol bazı hastalar için zor olabilir ve rahatsızlık duygusu verebilir. İlaveten kusma ve aspirasyon riski vardır. Ayrıca üstten verilen mikroflora tüm kolona yayılmayabilir ve ince bağırsakta aşırı bakteri artma riskine (overgrowth) neden olabilir.
Üst GİS’den yapılan FMT’dan sonra, bu hastalar işlemin bittiği andan itibaren 4 saat boyunca, 45 derece oturur pozisyonda tutulmalıdır.
FMT materyali, enema ile sadece splenik fleksuraya kadar ulaşabilmekte iken, kolonoskopi ile transplantasyon materyali tüm kolona ve ileuma inoküle edilebilmektedir. Konsensus olmamakla birlikte FMT’nin kolonoskopi ile yapılmasını öneren otörler çoğunluktadır. Bu konuda klinik duruma göre en uygun yolun tespiti için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Hangi yolla verilirse verilsin transplantasyonun etkili olabilmesi ve kolonizasyonun olabilmesi için materyalin en az 4 saat, mümkünse 6-8 saat lümende kalması gerekmektedir. Bunun için işlem sonrasında hastayı sağ yana yatırmak ve kolondan hava aspire edilerek işlemin sonlandırılması gerekir. Ayrıca işlemden en az 2 saat önce antidiyaretik tercihan 2 tablet loperemid vermek gerekir ( 4, 45, 46) .
Hangi sulandırıcı madde kullanılmalıdır?
Çeşitli çalışmalarda farklı dilüe edici maddeler kullanılmış olup önerilen sulandırıcı steril % 0.9’luk serum fizyolojiktir. Bununla birlikte su, yoğurt, ayran, süt ve yumurta da kullanılmaktadır ( 47).
Ne kadar gaitaya ve hazırlanmış mikrobiyotaya ihtiyaç vardır?
Kullanılan feçes miktarı tedavinin başarı ve nüks oranını değiştirmektedir. Eğer 200 ml’den daha az fekal materyal verilirse; tedavi başarı oranı % 80 ve nüks oranı % 6.2 iken, 500 ml’den daha fazla fekal materyal verildiğinde tedavi başarı oranı % 97.3’e çıkmakta ve nüks oranı % 4.7’e gerilemektedir. Gastroskopi için 50-60 gr feçes 250 ml sulandırıcı, kolonoskopi için ise 200-300 gr feçes 500 ml sulandırıcı kullanılmalıdır.
Bu miktar konusunda farklı çalışmalarda farklı miktarlar önerilmektedir. Son zamanlarda 30-50 gr fekal materyalin bile başarılı bir FMT için yeterli olduğu ileri sürülmektedir. Ancak genel kanaatin, gaita miktarı arttıkça, hem mikrobiyotanın çeşitliliği artmakta hem kalitesi, hemde iyileşme oranlarının daha iyi olduğu yönündedir (48).
Taze mi? Donmuş gaita mı daha iyidir?
Yapılan çalışmalarda önemli bir fark bulunmamıştır. Taze gaita 6 saat içinde verilmelidir. Daha önce alınıp dondurulmuş gaita çözünülerek işlem yapıldığı ve karşılaştırıldığı çalışmada; taze gaitada tedavi başarı oranı % 92 iken, donmuş gaitada tedavi başarı oranı % 90 olarak belirlenmiştir. Donmuş çözünmüş kullanılmamış gaita tekrar dondurulmamalıdır. Dondurma işleminde en uygun derecenin ne olduğu tam bilinmemektedir. -20 yada -80Cº de saklanabilir. Bu konuda ileri çalşmaya ihtiyaç vardır (49).
Fekal mikrobiyota transplantasyonu güvenli midir?
Uzun dönemdeki sonuçları ile ilgili bilgilerimiz yeterli olmayıp uzun pertiyotlu kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Özellikle FMT ile enfeksiyon, inflamasyon, GİS maligniteleri ile ilgili bilgi birikiminin eksik olduğu düşünülmektedir.
İmmünsüprese olan (Glukokortikoid, 6-merkaptopurin, Azotiopurin tedavisi alan), biyolojik ajan ( infliximab, adalimumab) alan, İmmunokompromize ( Renal TX’lı, Lenfomalı, KLL’li) ve yaşlı ciddi hastalığı olan hastalarda dahi FMT güvenle yapılabilmektedir.
Ancak bu hastalarda, enema yada kolonoskopik yol tercih edilmelidir. Bu hastalarda Üst GİS’den yapılan FMT’da, bulantı ve kusmaya bağlı aspirasyon pnömonisi daha ciddi ve sık olarak görülmüştür (50,51).
FMT’nin yan etkisi varmıdır?
FMT’n kısa süreli ve minör yan etkileri nelerdir?
İşleme ve verilen materyale bağlı çeşitli yan etkiler görülmektedir. Bunlardan en ciddi olanları, işleme bağlı olan en önemlisi perforasyon ve anesteziye bağlı olan yan etkilerdir. Ayrıca üstten uygulamada aspirasyona bağlı pnömonisi, septik şok ve ölüm görülmüştür.
Minör yan etkiler; ateş, sedim yüksekliği, lökositoz, şişkinlik, geğirme, abdominal kramp, gaz, bagırsak hareketlerinin kaybolması, 4-5 gün süren abdominal duyarlılık, konstipasyon ve diyaredir (51, 52).
FMT’n uzun dönem yan etkileri nelerdir?
Uzun dönemdeki sonuçları ile ilgili tam bilgimiz yoktur. HCV ve HİV gibi enfeksiyonlar, teorik olarak bazı kronik hastalıklar, obezite, DM, ateroskleroz, kolon kanseri, NASH, obez kişiden yapılan nakil sonrası kilo alma gözlenmiş, ayrıca zayıf bir kişiden yapılan nakil sonrası insülin duyarlılığı artmıştır. (53,54,55,56).
Sonuç olarak;
FMT bazı GİS ve GİS dışı hastalıklarda etkili ve kabül edilebilir bir tedavi girişimidir.
İntestinal mikrobiyotayı daha iyi tanıdıkça bugün patogenezini bilmediğimiz bir çok
hastalıkta rolü olduğu ortaya çıkacaktır. Bu tedavinin en önemli eksiği, randomize kontrollü çalışmaların az sayıda olması ve uzun dönem sonuçlarının olmamasıdır.
Prof. Dr. Ahmet UYGUN